Back to the future: Reprogramant cèl·lules adultes a cèl·lules beta

El viatge a través del temps ha estat un dels temes més fructífers de la ciència ficció. Des del clàssic d'H.G. Wells, The time machine, del 1895, el tema s'ha tractat en gran quantitat de llibres, còmics, sèries i pel·lícules.

En moltes d'aquestes històries el viatge és reversible: el protagonista de la novel·la d'H.G. Wells és capaç de tornar del futur apocalíptic al que ha viatjat; Marty i els seus companys de Retorn al futur van i vénen al i des del passat i el futur, intentant arreglar paradoxes temporals; els errors porten a Bruce Willis a anar voltant com un boig (literalment) per la línia temporal.

Uns altres viatges són irreversibles, tan sols es poden realitzar en una sola direcció. Alguns tan sols cap el passat, com en el relat curt guanyador d'un premi Nèbula He aquí el hombre, de Michael Moorcock (inclòs en el fantàstic llibre Lo mejor de los Premios Nébula publicat per NOVA SF); en d'altres el viatge és cap el futur (atenció spoiler!), com a la pel·lícula clàssica El Planeta dels simis.

En d'altres la direcció del viatge tan sols queda clara després de llegir-se el llibre. No us ho penso espatllar. Parlo de dos increïbles llibres de ciència ficció, també publicats per NOVA: El Libro del día del juicio final, de Connie Willis; i Cronopaisaje, de Gregory Benford.

Nosaltres, pobres mortals atrapats en la ficció no literària hem de conformar-nos amb avançar junt a la fletxa del temps a una velocitat de 60 minuts cada hora. Sempre cap endavant, cèl·lula a cèl·lula des que vem ser fecundats.

Des de la fecundació, el zigot, la cèl·lula resultant de la unió de l'espermatozou i l'òvul, té un pla: anar-se dividint de dos en dos fins a formar el centenar de bilions de cèl·lulares que conformen un ésser humà. Del zigot deriven la resta de les cèl·lules. O dit d'una altra manera, un zigot és una cèl·lula totipotent, pot donar lloc a tot tipus de cèl·lules i formar un organisme sencer ella sola. El zigot és la mare de totes les cèl·lules mare.

A mesura que la fletxa del temps avança inexorablement, el zigot va desenvolupant-se a embrió, i a cada divisió les cèl·lules van perdent "potència". Les cèl·lules mare embrionàries són cèl·lules pluripotents, poden donar lloc a qualsevol tipus cel·lular, però no poden donar lloc a un individu sencer.

En estats més avançats de desenvolupament (seguint el nostre particular viatge en el temps), moltes cèl·lules van perdent quasi tota la seva potencialitat. Al final, en la vida fetal i adulta, algunes cèl·lules continuen tenint una certa potencialitat de generar altres cèl·lules, però sempre d'un sol tipus cel·lular. Són cèl·lules mare unipotents. La immensa majoria de les nostres cèl·lules, no obstant, s'han especialitzat en un grau tal (neurones, cèl·lules constructores de l'os, limfòcits, etc.) que han perdut la seva capacitat per a dividir-se en noves cèl·lules. Són les famoses cèl·lules diferenciades.


Cèl·lules embrionàries de ratolí marcades amb la proteïna verd fluorescent (GFP)

En el nostre viatge en el temps, doncs, les cèl·lules passen pels diferents estadis totipotents --> pluripotents --> unipotents --> diferenciades, i no poden tornar enrera. És un camí d'un sol sentit.

O potser no?

Un dels camps més fascinants de la biologia cel·lular actual és precisament l'estudi dels mecanismes moleculars que governen "la fletxa del temps cel·lular". Les cèl·lules funcionen i es divideixen gràcies a les proteïnes, els "treballadors" cel·lulars. Les instruccions per a fabricar proteïnes es troben en el DNA. Són els famosos gens. Però no totes les proteïnes es fabriquen alhora. Hi ha proteïnes altament especialitzades que tan sols es fabriquen a neurones; d'altres en cèl·lules sanguínies. D'altres proteïnes s'expressen arreu. I unes altres més no són específiques de certs "llocs", sinó de certs "moments".

Entre les moltes coses que fan les proteïnes trobem la funció de controlar on, quan, com i en quina quantitat es construeixen les proteïnes. Déu-n'hi-dó quin bucle. Com ja sabeu no tot el DNA "codifica" per a proteïnes. Hi ha enormes porcions de DNA que no són el patró de cap "obrer". Algun d'aquests trossos són les anomenades regions reguladores, a les que s'uneixen proteïnes anomenades Factors de transcripció. Les regions reguladores serien com els interruptors dels gens i els factors de transcripció el dits que els activen (aquesta analogia no és meva, la he copiada del llibre Convivint amb transgènics, de David Bueno).


Proteïna (blau) reconeixent la seqüència del DNA (rosat) a la que s'uneix

En el camí cap a la diferenciació (en el viatge en el temps cap el futur) molts d'aquests interruptors es van encenent i apagant seguint una seqüència pre-programada pel propi DNA del zigot i perles proteïnes de l'òvul de la mare. Els científics que estudien aquest camp, mitjançant experiments realment impressionants, majoritàriament sobre ous de Xenopus, han començat a entendre les primeres seqüències d'aquest joc de "llums i sons" que amaga la construcció d'un ésser viu. Però, com a l'escena final de Encontres a la Tercera Fase, encara ens queda molt per a entendre-ho tot. Us asseguro que l'embriologia és un dels camps d'estudi més fancinants que pogueu imaginar-vos.


Si aconseguim saber quins interruptors s'han modificat en el camí cap a una cèl·lula en concret potser siguem capaços d'agafar un altre tipus cel·lular adult (diferenciat) i fer-li "Back to the Unipotent" per transformar-la després en un altre tipus cel·lular. Seria com ser Marty i viatjar al passat per "fer alguna cosa" que canviés el curs de la història d'aquesta cèl·lula en partcular. A aquest procés se l'ha anomenat reprogramació (qui pogués aplicar-lo a la televisió pública). Aquesta reprogramació és d'especial utilitat en aquells pacient d'alteracions que afecten a un determinat tipus cel·lular. En la diabetis de tipus I les cèl·lules afectades són les cèl·lules beta del pàncrees, les productores d'insulina (marcades de verd a la imatge).


Porció del pàncrees endocrí (Illot de Langerhans). En blau, els nuclis; en verd, les cèl·lules beta (productores d'nsulina); en vermell, les alfa (productores de glucagó). Recordeu la bellesa del marcatge celular

El pàncrees és un òrgan dual, amb dos tipus principals de cèl·lules: les exocrines que llencen els seus productes "fora", cap el tub digestiu (exo significa fora, como a èxode); i les endocrines que llencen els seus productes "dins", al torrent sanguini (endo significa dins, como a -au!- endoscòpia). Les cèl·lules beta pertanyen a aquest segon grup.

En un recent article de Nature, Qiao Zhou i altres membres del seu equip a Harvard, han aconseguit reprogramar cèl·lules exocrines de ratolí generant cèl·lules beta "de nova generació" (evidentment també de ratolí), que semblen comportar-se com a tals arribant a controlar els nivells de glucosa mitjançant la secreció d'insulina. I el més impressionant és que ho han aconseguit tocant "tan sols" (fàcil no és) tres dits dels que accionen interruptors (aka factors de transcripció): Ngn3 (també anomenat Neurog3), Pdx1 i Mafa. Els nous Delorean amb els seus condensadors de "fluzo" (mala traducció de l'original).

Per a les cèl·lules exocrines el llibre d'H.G. Wells i les pel·lícules de Robert Zemeckis han deixat de ser ciència-ficció.

Imágenes:
Delorean. Fabien1309, Wikimedia commons.
Mouse embryonic stem cells. National Science Fundation. Wikimedia commons.
Pancreatic islet. Masur, Wikimedia commons.
TATA binding protein. Giac83, Wikimedia commons.

Llegir l'article sencer

La reproducció dels dinosaures

Els dinosaures han fascinat des de sempre als més menuts de la casa, i també a alguns de no tan petits. A més, aquest interès va ser accentuat fa uns anys per la pel•lícula Parc Juràssic que, si bé es va permetre grans llicències creatives, tenia una banda sonora inoblidable i va desfermar la dinofília arreu (un triceràtops de roba molt tovet n’és testimoni a la meva habitació). I és que, qui es pot resistir a l’encant d’aquestes bèsties prehistòriques?

imatge de flickr

Tot i que no tots els dinosaures van ser els colossos que representa l’imaginari popular, és innegable que molts d’ells, com els tiranosaures o els diplodocus, van ser veritables gegants. El que potser no us heu preguntat mai és quina era la seva taxa de creixement o, dit d’una altra manera, quan temps trigaven a assolir la seva maduresa sexual i poder fer dinosaurets. Saber quan una espècie assoleix la seva maduresa sexual és molt senzill, sempre i quan no sigui una espècie extingida!

En organismes fòssils, en canvi, resulta molt complicat trobar indicadors fiables de maduresa sexual. Fa poc, però, es va trobar un d’aquests indicadors, l’os medul•lar, en un espècimen de tiranosaure. L’os medul•lar és un teixit ossi que es forma a les cavitats medul•lars de les aus just abans de l’ovulació i que serveix com a font de calci per fabricar els ous. Si no es produeix cap ou, aquest teixit es destrueix.

A part de en el tiranosaure, també s’ha trobat os medul•lar en un alosaure i un tenontosaure. Comptant-ne les línies de creixement, un grup d’investigadors han trobat que aquests dinosaures assolien la seva maduresa sexual als 18, 8 i 10 anys respectivament. Això vol dir que els dinosaures tenien una taxa de creixement molt més ràpida que els rèptils actuals, però tot i això, han estimat que la seva estratègia reproductiva és molt semblant a la d’aquests animals. A més a més, saber això també els ha portat a inferir que els dinosaures tenien una taxa de mortalitat adulta molt alta.

I és que sembla mentida quantes coses ens poden arribar a dir els fòssils!

Llegir l'article sencer

Per què ens agraden les bromes?

28 de desembre, segons la nostra tradició catòlica-apostòlica-romana, Dia dels Innocents, en què conmemorem gastant-nos bromes la matança per part d'Herodes de tots els infants nascuts feia poc. Com a broma, no va estar gens malament.

Sigui avui, o un altre dia concret (Fool's day), o senzillament perquè som uns cabronassos, ens agrada fer bromes als altres. Per què? Una possible explicació la tenim en el nostre retard en el desenvolupament.

Quan pensem en l'efecte de les mutacions en els organismes ens venen a la ment (raigs òptics i factors de curació a part), colls que s'allarguen (girafes), potes que s'escurcen (serps), plomes que apareixen, aletes que es modifiquen, etc... Canvis en mides i formes de parts del cos. Però les mutacions també poden afectar altres magnituds, com quan triga a desenvolupar-se. Hi ha mutacions que controlen l'escala temporal del desenvolupament.

Una mutació pot fer que un animal que trigava 4 anys en desenvolupar-se, en trigui 1 (serà més petit), o 16 (serà més gran). Però també pot fer que l'animal segueixi sent una cria o larva tota la seva vida, desenvolupant la capacitat reproductora durant aquesta fase "infantil" que ara dura tota la seva existència.

L'axolote (el bitxo del vide d'adalt) n'és un exemple. Podem veure com l'adult d'aquest amfibi manté característiques de l'estat larvari d'altres amfibis.

Nosaltres mateixos en som un altre exemple. En algun moment de l'evolució vam patir mutacions que feien que el nostre estat "infantil" s'anés allargant fins que ens vem convertir en els cries de simi hiperdesenvolupades que som. Això explica per què les cries de ximpanzé ens semblen més "humanes" i perquè els humans més vells, més arrugats, s'assemblen més als ximpanzés adults. És broma.

També explica perquè continuem sent tant curiosos, cabuts, capritxosos, malcarats, graciosos, conyons i perquè tants poetes s'han perdut cercant l'adult que mai arribarem a ser. I això no és broma.

Altres entrades relacionades: De gossos i homes

Llegir l'article sencer

Amb vistes al futur

Pots demanar un pot de banderilles en mig de la nit, posar-te samarretes ajustades i lluir panxa, et deixen seure al transport públic, deixes de ser culpables de tots els teus canvis d’humor per que passin a ser-ho les teves hormones… En fí, que tots et dispensen cures i mostres d’afecte. Decididament, les embarassades són un dels colectius que més atencions reb. Fins ara jo pensava que era perquè desperten ternura i certa empatia a la resta de congèneres. Però començo a pensar que potser no tot són gestos altruistes. Potser alguns dels amables senyors que et cedeixen el seient a l’autobús, no ho fa perquè pensi que aguantar l’equilibri amb una motxilla de 8 kilos lligada a la cintura i uns turmells que han doblat el seu perímetre a base de retenir líquids és més dificil del que sembla, sino que ho fa perquè ha llegit l’article publicat aquesta setmana a PloS.

De moment, es coneix bastant poc sobre els efectes en el fetus de l’ambient en el que es mou la mare durant l’embaràs. Sí que coneixem els gravíssims efectes deleteris (és a dir, mortals) que l’estrés matern provoca al desenvolupament del fetus, com ara malformacions estructurals, augment de la freqüència d’abortaments, pes reduït en nèixer i tota una sèrie d’abnormalitats en la conducta. Però, aquest efecte pot donar-se també al revès? Una major activitat tant social como sensorial i motora de la mare pot afavorir el desenvolupament embrionari del seu fill?

Aquesta és la pregunta que s’han fet una investigadors italians, el que els ha portat a estudiar els efectes de l’ambient matern sobre el desenvolupament neuronal del fetus, en concret en el desenvolupament primerenc del sistema visual. Als seus experiments, realitzats en rates, manteníen femelles en gàbies estàndards o bé en unes gàbies més grans, de tres plantes conectades per escales en les que hi havia més d’un recipient amb menjar així com varies rodes giratòries amb les que jugar i objectes diversos distribuits per la gàbia. Claramente, els embrions de les femelles estabulades en les gàbies “de luxe” mostraven un major desenvolupament del sistema visual, detectable tant a nivell funcional com molecular, degut a l’anticipació de processos crítics per la maduració neuronal, com ara la migració de cèlules neuronals progenitores i la mort celular programada.

Així que sembla que el comportament de les futures mares influeix més del que pensem sobre el creixement i desenvolupament dels seus fills. De manera que, tan important com evitar l’estrés durant l’embaràs, és mantenir-se en un ambient estimulant per assegurar un correcte desenvolupament nerviós del fetus.

I jo em pregunto: què passaria si realitzessim l’experiment en humans? Jo sinceramente crec que, si mantinguèssim a les futures mares en apataments tríplexs dotats de tots els detalls per crear un ambient estimulant per elles i totalment lliure d’estrés, podríem donar a llum una generació de petits genis. Només caldria fer la prova. Jo crec que el futur de la nostra espècie bé s’ho mereix, no esteu d’acord?

Llegir l'article sencer

Bones o males mares, només qüestió de gens.

Com ja ens ensenyava un antic anunci de televisió, els animals estem dissenyats per nèixer, crèixer, reproduir-nos i morir. De manera que el principal afany de tot individu nascut i crescut és poder reproduir-se per transmetre els seus gens a la seva descendència. És per això que estem dirigits per una sèrie d’instinctes que ens condueixen primer a buscar la millor parella amb la que engendrar la millor descendència i, després, a assegurar-nos que aquesta descendència arriba a l’edat adulta.
Són de sobra coneguts els cambis conductuals que pateixen les dones durant la gestació i després de donar a llum i que no tenen més intenció que assegurar que la futura mare cuidará bé del seu fill. És el que coneixem com a comportament maternal.

Però, és aquest comportament comú a la resta d’espècies? En general podríem dir que sí, però existeixen alguns animals que segueixen comportaments diferents.

Aquest és el cas, per exemple, de molts insectes com les vespes o les abelles. Aquests animals s’organitzen en una estructura social diferent, coneguda com a eusocialitat. Aquest tipus d’organització social es caracteritza per dividir les tasques reproductives en castes: existeixen individus amb capacitat reproductiva (reines) i altres estèrils que cuiden de les críes de les reines (obrers). La eusocialitat, a més de ser considerada la forma més extrema de cooperació, representa un gran repte per la teoria de l’evolució, tot i que s’ha proposat que el comportament reproductiu de les castes treballadores és una evolució del comportament maternal. Els autors de l’article que es publica aquesta setmana a la revista Science defenen aquesta teoria i aporten una dimensió molecular a tot l’assumpte en proposar que els dos comportaments reproductius poden estar regulats per patrons d’expressió gènica similars.

Dues obreres en plena jornada laboral.

Aquests investigadors han comparat l’expressió de 32 gens entre els individus de les diferents castes de vespes Polistes i han observat que existeix una correlació entre el patró d’expressió d’aquests gens i les diferències de comportament reproductiu dels diferents individus. De manera que els seus resultats confirmen la teoria de que l’altruisme reproductiu que mostren els individus de la casta obrera es fruit de l’evolució del comportament maternal més tradicional.

Tot això em fa pensar en la nostra societat. La nostra evolució social també ens obliga a separar aquests dos comportaments? Estem condemnades, com les vespes, a definir-nos com a reines o obreres?

Llegir l'article sencer

De gossos i homes

Ahir vaig escoltar en el podcast de Science l'entrevista amb Liz Pennisi (podeu descarregar-vos el podcast o llegir la transcripció aquí) sobre l'ús del gos com a model animal per a l'estudi de malalties genètic.

Entre altres motius (explicats en l'entrevista i en el article de Science). A diferència d'altres models animals, els gossos desenvolupen càncer de forma espontània. Perquè els ratolins o rates, per exemple, desenvolupin càncer, aquest deu ser induït per l'experimentador.

I ara ve la pregunta que em faig: què tenim en comú gossos i homes que ens diferenciï dels ressegadors? La neotènia. Neo-què? Una espècie ha experimentat neotènia quan el seu desenvolupament s'ha fet més lent: és durant més temps un nen. Al final, acaba per posseir trets i comportaments juvenils en les formes adultes. Els gossos són neotènics en referència als llops: la majoria dels gossos adults semblen cadells grans. Els humans som neotènics de l'avantpassat que compartim amb el ximpanzé: d'alguna estranya manera sempre ens ha semblat més humà un chimpancé “nen” que un ximpanzé adult. Pot tenir alguna cosa que veure la neòtenia amb el desenvolupament del càncer? Potser sí, o potser no. En qualsevol dels dos casos pot ser interessant provar-ho de demostrar.

Llegir l'article sencer