Fa uns dies parlàvem del càncer facial dels dimonis dede Tasmania, un tumor que creix tant que impedeix als animals que el pateixen menjar amb normalitat, acabant per morir d'inanició. Tot i la crueltat d'aquest destí, el més desconcertant d'aquest tumor era que es comportava com un agent infecciós, com si es tractés d'un virus. Quan un animal amb tumor mossega a un altre, les cèl·lules del tumor penetren al segon i es reprodueixen en ell. L'infecten.
No és aquest l'únic càncer transmissible del que es té constància, ja que fa un parell d'anys es va descriure el tumor veneri transmissible entre cànids (gossos i llops, i potser coiots). Com bé van apuntar els nostres comentaristes, Ulises i "Anònim", tant a la versió en castellà com a la catalana, això sembla obrir la porta a l'existència de càncers humans que puguin transmetre's entre individus. ¿N'hi ha? ¿És possible? Llegint un article del diari el Público vaig trobar una possible explicació que vaig intentar transmetre-us el millor que vaig saber... però ni a vosaltres ni a mi ens va satisfer, així que vaig començar a informar-me sobre el tema i vaig trobar 6 articles boníssims sobre el tema que m'han aclarit un xic més les coses. A veure si sóc capaç d'aclarir-vos-les a la resta.
Abans de res aclarim un parell de cosetes. El nostre sistema immunitari està especialitzat en reconèixer "cossos estranys", com agents infecciosos. Si tot va bé, les cèl·lules del nostre sistema immunitari no reconeixeràn les nostres pròpies cèl·lules com a "estranyes"i no ens atacaran. Les malalties autoimmunes constitueixen una alteració d'aquesta norma: el sistema immunitari reconeix alguns tipus cel·lulars (per exemple, cèl·lules beta del pàncrees) com a cossos estranys i les ataquen (generant, seguint l'exemple, la diabetis de tipus I).
Però, com "reconeixen" alguna cosa les cèl·lules del sistema immunitari? Utilitzen proteïnes especialitzades en el reconeixement (els anticossos són d'aquest tipus de molècules) d'"antígens" (proteïnes de membrana, com els factors ABO dels glòbuls vermells, o troços de proteïnes que les nostres cèl·lules "digereixen" i presenten a la seva membrana). Aquest procés té molt de suc, i aquesta entrada poca voluntat de ser un llibre d'immunologia, així que intentaré no allargar-me deixant-vos amb les idees que interessen:
- Les cèl·lules del sistema immunitari reconeixen "antígens"
- Els antígens són presentats a les cèl·lules del sistema immunitari mitjançant unes proteïnes especialitzades anomenades MHC (complex d'histocompatibilitat).
Aquests complexos MHC també són antígens (ja veieu quin cacau). El nostre sistema immunitari (el de cada persona), reconeix aquestes proteïnes en concret com a pròpies, i no les ataca (si ho fes, moriríem, ja que totes les cèl·lules les presenten).
La qüestió és que aquests MHC són proteïnes altament variables, es diferencien molt entre individuos. Fan la mateixa funció en tots els individus, però tenen suficients diferències a la seva composició com per a que el sistema immunitari d'una persona sigui capaç de reconèixer els MHCs d'una altra com a "objecte non grato" i els ataqui. Això és el que succeeix amb el rebutjament de transplantaments, en els que el sistema immunitari reconeix els MHCs del donador com estranys i ataca totes les cèl·lules que els presenten (l'organ transplantat). Per aquest motiu es realitzen tantes proves cercant el donador més compatible possible i, per això, es realitzen els transplantaments acompanyats de tractaments immunodepriments que "atonten" el sistema immunitari per a que se'ls hi "escapin" les cèl·lules que no tenen exactament els mateixos MHC als que estan acostumats.
Què passa amb els tumors? Al ser cèl·lules del propi organisme, presenten exactament els mateixos MHCs que la resta de cèl·lules i no són reconegudes pel sistema immunitari com a estranyes, amb la qual cosa segueixen a la seva, ignorades.
I arribem al que ens interessa: com poden els càncers que hem descrit abans saltar d'animal en animal? Anem a veure'ls per separat.
El càncer veneri transmissible entre cànids està extés entre gossos dels 5 continents. No obstant, l'anàlisi genètic d'aquest càncer revela que totes les cèl·lules de tots els tumors veneris transmissibles de tot el món s'originaren en un únic indiviu (un llop o un gos ancestral de l'est asiàtic) que va viure fa uns 250-2.500 anys. Les cèl·lules d'aquest tumor redueixen al mínim la seva expressió d'MHCs (us recomano, si podeu accedir a ell l'article de Murgia, C. i col·laboradors a Cell). El sistema immunitari del receptor de les cèl·lules cancerígenes no les detecta com a estranyes... ni com a pròpies. Aquesta invisibilitat fa que sobrevisquin dins els seus hostes. Una gran estratègia evolutiva del càncer, no hi ha dubte.
La transmissió del càncer facial dels dimonis de Tasmania (Un altre interessant article) és més difícil d'explicar. Aquestes cèl·lules tenen MHCs que vénen de l'animal on es van originar el tumor i que, per tant, haurien de ser recongeudes pel sistema immunitari com a "estranyes". L'explicació pot trobar-se en la consanguinitat de les poblacions dels dimonis de Tasmania. Degut a l'acció de l'home, les àrees i poblacions dels dimonis no han parat de disminuir. Quan tens pocs animals en un espai reduir provoques que tots es reprodueixin entre sí, augmentant la consanguinitat. A l'augmentar la consanguinitat es disminueix la variabilitat genètica, és a dir, les còpies diferents de cada gen, incloent-hi els dels MHCs.
Al realitzar un transplantament primer s'analitzen els parents pròxims perquè tenen menor risc de ser rebutjats (tenen major probabilitat de tenir MHCs similars). El mateix passa amb el tumor del dimoni de Tasmania: té menys risc de ser rebutjat si infecta a un parent proper (per la similitud entre MHCs)... el problema és que ara tots els dimonis són cosins o germans, així que sembla que el tumor té via lliure.
Uns altres investigadors afegeixen a aquesta explicació l'estudi de l'"activació" de les cèl·lules del sistema immunitari. Segons el seu treball, aquestes cèl·lules necessiten una gran capacitat d'estímuls per activar-se, com si estiguessin permanentment tractades amb immunodepressius, cosa que les fa més sensibles a l'"atac" de les cèl·lules cancerígenes.
D'acord, però, i en humanos, què?
Doncs en humans, com sempre, igual que a la resta d'animals. Per més que cerquem o som especials en res. En humans també es pot donar la "infecció" per cèl·lules cancerígenes, tot i que, de moment, s'hagin donat en circumstàncies especials (recomano la lectura del següent article de Dingli y Nowak aparegut fa un any a Nature).
Però no ens avancem. Què hauria de fer una cèl·lula cancerígena per passar d'un individu a un altre?
Primer, hauria d'entrar. Els dos tumors anteriors tenen vies d'entrada clares: la venèria en un, i la bucal en l'altre (els dimonis aconstumen a mossegar-se sovint durant les baralles). La primera via d'entrada sembla més habitual entre els humans que la segona. Per a que un càncer es transmeti ha de trobar-se entre les cèl·lules dels genitals i transmetre's durant el coit, o entre les cèl·lules bucals, i transmetre's a mossegades. Per estar tranquils cal recordar que molts càncers no metastàsics apareixen a organs interns sense "sortida" cap a altres humans. Altres infeccions es podrien donar per accident, com li va succeir a un cirurgià que desenvolupà un càncer, les cèl·lules del qual havia adquirit al ferir-se accidentalment durant l'extirpació del mateix d'un pacient.
Segon, hauria de superar el sistema immunitari de l'hoste. Aquesta "superació" es podria deure a:
- Una supressió del sistema immunitari de l'hoste. Per exemple, pel tractament durant un transplantament. De fet, s'han donat casos en els que els receptors han patit càncers de cèl·lules dels organs rebuts (tot i que el porcentatje és espectacularment baix: un 0,06% dels receptors de tumor sòlid).
- Per similitud entre els MHCs, cosa que afectaria especialment a la via pares-fills i germans-germans (especialment als bessns, com molt bé apuntava Ulises). I també en aquest cas tenim evidències de transmissió de tumors entre mares i fills per via placentària (en algun cas d'embaraç múltiple el tumor el va desenvolupar un dels fetus i va arribar a l'altre a través de la mare).
Com ja veieu, la transmissió de tumors entre humans és possible, sempre que es compleixin aquestes directrius. Si un dia apareix un càncer amb capacitat de transmetre's bucal o, molt pitjo, genitalment, capaç, a més, de superar el nostre sistema immunitari, que el dimoni de Tasmania ens agafi confessats.
------
Un parell d'apunts finals sobre les cèl·lules del tumor caní que hem estat comentant.
22/9/08
Càncer contagiós: Es poden transmetre els tumors?
24/1/08
Una vacuna efectiva contra el càncer de colon en ratolins
El sistema inmunitari humà està format per tants tipus diferents de cèl·lules, amb funcions tan dispars, que aprendre-se-les és més difícil que entendre quines competències corresponen als nombrosos cossos de seguretat que pul·lulen per Catalunya: són l'autoritat, però vagi vostè a saber què li pertoca a cadascun. Anem a intentar explicar a grosso modo part d'aquest entramat.
Les protagonistes d'aquest post són les cèl·lules dendrítiques: macròfags especialitzats en patrullar pell, mucoses, melsa i pulmons, principalment, on fagocitan bacteris, virus i qualsevol element estrany que vegin per allà. Llavors trenquen al sospitós en petits "trossos" (antígens). Després es mobilitzen i migren a la melsa o als ganglis linfàtics, per xivar-se a altres cèl·lules del sistema immune que campen per allà: els limfòcits T verges. Aquests antígens representatius del microorganisme dolentot s'uneixen a unes proteïnes codificades per una família de gens (el complex principal d'histocompatibilitat, de tipus II en aquest cas), i són duts a la membrana de la cèl·lula dendrítica per a "presentar-los" als limfòcits T, del pal "eh, m'he trobat a aquest tipus amb pinta de no pretendre res de bó".
Els limfòcits T que són capaços de reconèixer les molècules d'histocompatibilitat de tipus II unides a l'antígen també es diuen limfòcits CD4. Un limfòcit d'aquest tipus al que ja li han presentat un antígen es posa en marxa i secreta citoquines, especialment interleucina 2 (IL-2), que promouen la replicació i diferenciació del limfòcit en dues poblacions, una de limfòcits CD4 ajudants i una altra de limfòcits de memòria, que s'han quedat "amb la cara de l'antígen" i trigaran menys a actuar si tornen a presentar-se'l. Els ajudants a la vegada s'encarregaran de reclutar més tipus de macròfags (fagociten i també són cèl·lules presentadores d'antígen), limfòcits B (quan un macròfag els presenta un antígen, produeixen anticossos específics que s'uneixen a l'antígen i serveixen per a reclutar més macròfags) i limfòcits CD8 (també recluten més cèl·lules i eliminen directament cèl·lules dolentones, incloent cèl·lules tumorals) per a destruir tota cosa que presenti l'antígen concret que va donar lloc a la mobilització. Vaja, que en un moment les cèl·lules dendrítiques poden organitzar un pifosti.
La IL-2 a més promou que algunes de les cèl·lules del sistema immune implicades produeixin interferó gamma, que a la vegada organitza una resposta anti-tumoral. Tot això fa que els investigadors s'hagin fixat en aquesta molècula per a utilitzar-la en la lluita contra certs tumors.
In memoriam.(Flickr)
Un grup d'investigadors xinesos va emprar adenovirus que codificaven ell gen de ratolí de la IL-2 per a infectar cèl·lules dendrítiques de ratolí i així promoure la seva replicació i diferenciació. Després aquestes cèl·lules van ser inoculades a ratolins als quals se'ls havia implantat un tumor de cèl·lules derivades d'adenocarcinoma de colon. El resultat va ser que els ratolins inoculats amb la vacuna de cèl·lules dendrítiques infectades amb aquests adenovirus produïen alts nivells d'IL-2, i de forma indirecta també interferó gamma. Això va permetre que es desencadenés una resposta anti-tumoral que va promoure la reducció dels tumors presents en els ratolins i fins i tot l'erradicació total del tumor en un 30-50% dels casos.
De funcionar aquest tipus de vacunes, seria una alternativa més desitjable que l'actual quimioteràpia o cirurgia radical i podria controlar fins i tot els casos de càncer de colon avançats. De fet ja hi ha assajos clínics en humans d'aquestes vacunes en preparació. No és l'únic tipus de càncer en el qual s'estan provant aquest tipus de vacunes immunogèniques: hi ha assajos de vacunes amb IL-2 per a casos de melanoma en humans. Freguem-nos les mans.
11/11/07
Qui corromp els limfòcits?
Els factors de regulació de l'interferó (IRF) són una família de factors de transcripció que es posen en marxa després d'una infecció per virus i que es dediquen a estimular la producció dels interferons alfa i beta.
El factor IRF5 és un d'ells i juga un paper crucial en la resposta immune, ja que indueix la producció de certes citoquines proinflamatòries.
El problema de les citoquines proinflamatòries és que com es vagin de l'olla poden produir danys en el propi individu; per exemple, poden estar implicades en ordenar els limfòcits T que es carreguin les cèl·lules beta pancreàtiques (sí, sí, aquestes cèl·lules del pàncrees encarregades de produir insulina).
Resulta que ja se sabia que un SNP pròxim al gen IRF5 estava relacionat amb els nivells de mRNA de IRF5. Si tenies l'al·lel T d'aquest SNP, el gen s'expressava més (que equival a dir que es produïa més proteïna IRF5 i indirectament, podia organitzar-se un pifosti de citoquines proinflamatòries a dojo, poc recomanable).
També s'havia trobat un altre SNP diferent en l'intró 1 del gen IRF5: si tenies l'al·lel T, es produïa un splicing alternatiu en el gen i en la seqüència final del mRNA apareixia un exó nou que la gent que no tingués l'al·lel T no presentava (amb les implicacions a nivell de proteïna que això comporta). I això estava associat a tenir més risc de patir lupus eritematós sistèmic, que també és una malaltia autoinmune, en la qual els limfòcits B i T estan completament sortits de mare i comencen a produir anticossos contra to quisqui.
Així que va arribar el grup de Qu Hui-Qi i van pensar, guaita! Potser hi ha isoformes del gen IRF5 que també poden predisponer a altres trastorns autoinmunes, apart del lupus, com per exemple la diabetes de tipus 1.
La cosa cantava com un rossinyol, així que Hui-Qi i els seus col·legues van reunir mostres de DNA de 947 famílies representatives de diabetis de tipus 1 (pare, mare i un fill afecte de diabetis de tipus 1) i van seqüenciar les regions d'aquests dos punyeteros SNPs que semblaven provocar que IRF5 es passés de la ratlla, per a veure quins al·lels tenien, i si els al·lels problemàtics estaven presents en diabètics més que en sans.
Després de les anàlisis estadístiques pertinents van concloure que...
Ooohhhhhhhh...! Cap d'aquests dos SNPs investigats s'associava amb tenir o no diabetis de tipus 1. No et rendeixis, Hui-Qi, una altra vegada serà. L'important és participar.
Resulta curiosíssim perquè si mirem aquests SNPs de IRF5 en la seqüència de ximpancé, els al·lels ancestrals són precisament els punyeteros al·lels T!
Per tant la combinació (haplotip) ancestral més freqüent, T-T, es correlaciona amb major nivell d'expressió génica de IRF5 i amb la presència d'un exón nou per splicing alternatiu, que a la vegada es correlacionen amb una major susceptibilitat de patir lupus eritematós sistèmic.
En canvi els haplotips derivats G-C i G-T no produeixen la isoforma de IRF5 amb l'exó nou. Tenir G-C és el més freqüent i comporta una molt baixa expressió de IRF5. Així que tenir un d'aquests dos haplotips no confereix risc de tenir lupus.
Però cap d'aquestes tres combinacions es va associar amb tenir més risc de patir diabetis de tipus 1.
Tant la diabetis de tipus 1 com el lupus eritematós sistèmic són malalties autoinmunes de causa complexa i poc coneguda. L'únic que es sap és que la susceptibilitat genètica és crucial. Aquesta susceptibilitat pot residir en els gens de proteïnes implicades en la resposta immune, amb efecte també sobre l'autotolerància immune (és a dir, en no actuar contra les cèl·lules autòctones sinó contra les agressions foranes, que és el que hauria d'ocórrer normalment).
Gràcies a estudis com est, podem anar descartant quins gens i quines proteïnes estan implicats en la "corrupció dels cossos de seguretat" del sistema inmunitari per a cada malaltia. Al mateix temps que aquests autors descartaven la implicació d'IRF5 en la diabetis de tipus 1, també es publicava que tampoc participava en la artritis reumatoide.
No passa res: algun dia descobrirem els culpables.
10/11/07
Maleïts mosquits!
Cada dia estem exposats a una multitud d’agents infecciosos. Tot i així, portem a terme les nostres feines diàries sense adonar-nos-en. Només en ocasions molt determinades aquesta exposició acaba conduïnt a un contagi i al desenvolupament d’una malaltia. Si la major part del temps podem portar una vida absolutament normal tot i estar rodejats de patògens és gràcies al nostre sistema immune. El sistema immune és un mecanisme que té l’organisme per defendre’s de les agressions externes. Les cèl.lules del nostre cos tenen la capacitat de detectar la presència de microorganismes patògens, el que dispara tota una complexa cascada de senyalització que condueix a l’alliberación d’agents especialitzats en diverses funcions de defensa. Aquests agents ataquen els organismes patògens i reestableixen el correcte funcionament del nostre cos.
La malaria es una d’aquestes malalties, causada per l’infecció amb el paràsit Plasmodium a través de la picada d’un mosquit. Un cop ha entrat en el nostre organisme, el Plasmodium es dirigeix ràpidament cap al fetge, on s’estableix i prolifera fins desenvolupar fins a 30000 nous plasmodiums. Aquests passaran a la sang on infectaran els glòbuls vermells o eritròcits fins fer-los reventar, el que provoca febres molt altes. La malaria afecta a 200 milions de persones al món cada any.
De flickr.Però, per què el sistema immune no detecta l’infecció i se’n desfà com fa amb la majoria de patógens? Doncs perquè el Plasmodium pot produir unes proteínes que l’esquiven. En concret, produeix la proteina CS o proteina del circumsporòcit (una de les fases del cicle vital del Plasmodium). La CS es capaç d’inhibir la síntesi proteica als hepatòcits infectats (les cèlulas hepàtiques), de manera que aquestes cèl.lules no poden posar en marxa un dels mecanismes de la resposta immune: la presentació d’antígens.
Gràcies a un treball realitzat per un grup d’investigadors i publicat aquesta setmana a la revista Cell, ara coneixem una mica millor el mecanisme pel qual el Plasmodium pot esquivar la resposta immunològica. Segons els autors de l’estudi, la proteina CS està bloquejant una important via de senyalització que existeix a l’interior de les cèl.lules, la controlada per la proteina NFkB, el que condueix al bloqueig de la expressió dels gens controlats per ella, entre d’altres els gens implicats als processos d’inflamació. CS, a més d’amagar la presència del paràsit a les cèl.lules infectades, també exerceix importants funcions pel seu desenvolupament.
Tot i que a l’actualitat ja existeix una vacuna contra la malaria, els resultats d’aquest i de molts altres estudis contribuiran a millorar la seva efectivitat, ja que, de moment, només és eficaç al 30% dels casos.
Entrades
