Qui corromp els limfòcits?

Els factors de regulació de l'interferó (IRF) són una família de factors de transcripció que es posen en marxa després d'una infecció per virus i que es dediquen a estimular la producció dels interferons alfa i beta.
El factor IRF5 és un d'ells i juga un paper crucial en la resposta immune, ja que indueix la producció de certes citoquines proinflamatòries.
El problema de les citoquines proinflamatòries és que com es vagin de l'olla poden produir danys en el propi individu; per exemple, poden estar implicades en ordenar els limfòcits T que es carreguin les cèl·lules beta pancreàtiques (sí, sí, aquestes cèl·lules del pàncrees encarregades de produir insulina).

Resulta que ja se sabia que un SNP pròxim al gen IRF5 estava relacionat amb els nivells de mRNA de IRF5. Si tenies l'al·lel T d'aquest SNP, el gen s'expressava més (que equival a dir que es produïa més proteïna IRF5 i indirectament, podia organitzar-se un pifosti de citoquines proinflamatòries a dojo, poc recomanable).
També s'havia trobat un altre SNP diferent en l'intró 1 del gen IRF5: si tenies l'al·lel T, es produïa un splicing alternatiu en el gen i en la seqüència final del mRNA apareixia un exó nou que la gent que no tingués l'al·lel T no presentava (amb les implicacions a nivell de proteïna que això comporta). I això estava associat a tenir més risc de patir lupus eritematós sistèmic, que també és una malaltia autoinmune, en la qual els limfòcits B i T estan completament sortits de mare i comencen a produir anticossos contra to quisqui.

Esto va a ser lupus...(Flickr)

Així que va arribar el grup de Qu Hui-Qi i van pensar, guaita! Potser hi ha isoformes del gen IRF5 que també poden predisponer a altres trastorns autoinmunes, apart del lupus, com per exemple la diabetes de tipus 1.

La cosa cantava com un rossinyol, així que Hui-Qi i els seus col·legues van reunir mostres de DNA de 947 famílies representatives de diabetis de tipus 1 (pare, mare i un fill afecte de diabetis de tipus 1) i van seqüenciar les regions d'aquests dos punyeteros SNPs que semblaven provocar que IRF5 es passés de la ratlla, per a veure quins al·lels tenien, i si els al·lels problemàtics estaven presents en diabètics més que en sans.
Després de les anàlisis estadístiques pertinents van concloure que...



Ooohhhhhhhh...! Cap d'aquests dos SNPs investigats s'associava amb tenir o no diabetis de tipus 1. No et rendeixis, Hui-Qi, una altra vegada serà. L'important és participar.

Resulta curiosíssim perquè si mirem aquests SNPs de IRF5 en la seqüència de ximpancé, els al·lels ancestrals són precisament els punyeteros al·lels T!
Per tant la combinació (haplotip) ancestral més freqüent, T-T, es correlaciona amb major nivell d'expressió génica de IRF5 i amb la presència d'un exón nou per splicing alternatiu, que a la vegada es correlacionen amb una major susceptibilitat de patir lupus eritematós sistèmic.
En canvi els haplotips derivats G-C i G-T no produeixen la isoforma de IRF5 amb l'exó nou. Tenir G-C és el més freqüent i comporta una molt baixa expressió de IRF5. Així que tenir un d'aquests dos haplotips no confereix risc de tenir lupus.
Però cap d'aquestes tres combinacions es va associar amb tenir més risc de patir diabetis de tipus 1.

Tant la diabetis de tipus 1 com el lupus eritematós sistèmic són malalties autoinmunes de causa complexa i poc coneguda. L'únic que es sap és que la susceptibilitat genètica és crucial. Aquesta susceptibilitat pot residir en els gens de proteïnes implicades en la resposta immune, amb efecte també sobre l'autotolerància immune (és a dir, en no actuar contra les cèl·lules autòctones sinó contra les agressions foranes, que és el que hauria d'ocórrer normalment).
Gràcies a estudis com est, podem anar descartant quins gens i quines proteïnes estan implicats en la "corrupció dels cossos de seguretat" del sistema inmunitari per a cada malaltia. Al mateix temps que aquests autors descartaven la implicació d'IRF5 en la diabetis de tipus 1, també es publicava que tampoc participava en la artritis reumatoide.
No passa res: algun dia descobrirem els culpables.