Guarint malalties genètiques amb antibiòtics

La penya queia com mosques per culpa de les malalties infeccioses fins que es van descobrir els antibiòtics , que com sap tothom (però s'oblida quan es té grip), s'utilitzen per a acabar amb microorganismos dolentots, especialment bacteris.

Existeixen moltes classes d'antibiòtics , que es classifiquen principalment en funció de la seva estructura química. Un dels tipus d'antibiòtics més diversos i utilitzats en la medicina actual és el grup dels aminoglicòsids o aminoglucòsids, que inclou membres tan il·lustres com la gentamicina, la neomicina i l'estreptomicina: vells amics per a aquells que hagin necessitat alguna vegada d'un col·liri o una injecció.

L'estructura química dels aminoglicósids els permet d’unir-se a la subunidat petita dels ribosomes dels bacteris (Necessites repasar la traducció? Fes-li una ullada a aquest video, a partir del primer minuto).

A dosis altes, la màquina de fabricar proteïnes perd funcionalitat i la síntesi proteica se’n va a norris (ergo, DEP). Aquests antibiòtics també s'uneixen als ribosomes humans, però amb una afinitat menor.
Des de fa més de 20 anys els investigadors saben que la seva propietat d'unir-se als ribosomes podia tenir altres aplicacions interessants, car van descobrir que els aminoglicósids, a dosis baixes, tenien un efecte més subtil sobre els ribosomes.

Van observar que quan una cadena de RNA mutant (transcrita a partir d'una cadena de DNA mutant, per tant) que contenia una mutació de les anomenades «d'stop» ((és a dir, que canvien un aminoàcid per un senyal de terminació de la síntesi proteica) s'introduïa en un ribosoma que tenia enganxada una molècula de l'antibiòtic, aquesta unió provocava que el ribosoma, lluny de donar per acabada la proteïna quan es «llegia» el codó d’aturada, continués la traducció ficant un aminoàcid qualsevol (i de vegades, l'aminoàcid «original») en lloc de donar la proteïna per acabada i alliberar-la truncada.


Quan el ribosoma intenta llegir un codó d'aturada(triplet vermell), no troba un tRNA i el ribosoma es separa del mRNA. (Flickr)

Compte! Aquest procés de passar de llarg les indicacions d’aturada ocorre de forma natural en les cèl·lules, però de forma molt minoritària, gairebé negligible. Se’n diu supressió de terminació. La seqüència de RNA té sempre un codó d’aturada per a indicar al ribosoma quan ha de donar per acabada una proteïna. Molt, molt rarament al ribosoma per sí mateix se li’n va l'olla, se salta aquesta indicació de «fins aquí arriba aquesta proteïna, deixa-la anar i anem per la següent» i fabrica una proteïna més llarga del normal, estructuralment anòmala.
Els aminoglicòsids, a dosis baixes, augmenten la probabilitat que ocorri la supressió de terminació però són molt més eficients suprimint l’aturada provocada per mutacions que l’aturada «bona» que indica el final de la proteïna (que sol estar indicada per una seqüència de RNA «forta», més «difícil d'ignorar» per al ribosoma).

En no produir-se proteïnes truncades i inservibles sinó proteïnes lleugerament taradetes o fins i tot perfectes, i que en qualsevol cas, com a mínim tenen la longitud adequada, s'ajuda al fet que aquestes proteïnes siguin parcialment o plenament funcionals.
En una persona malalta d'una malaltia genètica hereditària i portadora de mutacions que comporten una terminació prematura d'una proteïna en concret, la supressió de la terminació pot ajudar al fet que hi hagi una certa activitat proteica i les conseqüències no siguin tan catastròfiques.

Certs aminoglicòsids (fonamentalment la gentamicina) s'han provat amb èxit en un bon grapat de malalties hereditàries, però és clar, només en els casos en els quals els pacients d'aquestes malalties ho siguin a causa de mutacions stop o de terminació prematura (que en funció de la malaltia i de la població constitueixen entre un 5 i un 70% del total de pacients).
Com se sap quins pacients tenen aquest tipus de mutacions? Ni ha prou amb cridar un genetista de capçalera, perquè analitzi els defectes genètics presents en el gen en qüestió.

Aquest tipus de teràpia ha permès augmentar els nivells d'activitat de les proteïnes mutants entre un 1 i un 25% per sobre de l'activitat residual inicial, que en molts casos suposa una ajuda per a millorar els símptomes del pacient. Sembla molt poc, però tota ajuda és poca i millor tenir unes poques proteïnes funcionant a ple o mig rendiment que cap.

Els majors èxits s'han aconseguit amb la fibrosi quística, en la qual l'administració nasal de gentamicina va contribuir a millorar la sintomatologia dels pacients, sense efectes secundaris aparents. Els aminoglicòsids no es proposen com a teràpia única a aquest tipus de pacients, si no com teràpia complementària a la teràpia gènica o a l'administració externa de l'enzim defectuós, i per tant serviria d'ajudeta extra per augmentar els nivells de proteïna funcional en els pacients que tinguin «la sort» de tenir aquest tipus de mutacions en una o les dues còpies del gen.

Lamentablement els aminoglicòsids, com tots els antibiòtics, tenen els seus efectes secundaris a llarg termini, però han servit d'inspiració perquè l'empresa PTC Therapeutics Inc. (la seu central de la qual NO està a Albacete) antibiòtica i a més, molt superior en eficiència de supressió de la terminació a la gentamicina, com van presentar recentment Welch i amiguets a la revista Nature. Ja estan fotent-li canya per provar aquesta molècula en casos de fibrosi quística i distròfia muscular de Duchenne.
Oi que és curiós que una malaltia que afecta als gens pugui pal·liar-se en part utilitzant medicaments destinats a les malalties infeccioses?
Però enrecordeu-vos, companys, cal fer servir de forma responsable els antibiòtics, que no està el com per a anar fotent-se xarops.