Mirar a ADSADN Mirar a Google

16/10/07

Interferències al DNA

L'any passat, el Premi Nobel de Medicina va recaure en els investigadors Andrew Z. Fire i Craig C. Mello, pel seu recent treball sobre el RNA d'interferència (el seu article principal només tenia 8 anys: Nature (1998) 391, 806-811) . Ja hem tractat en altres entrades com es tradueix el DNA a proteïnes: ADN ⇒ ARN ⇒ Proteïnes (veure els articles anteriors:1, 2 y 3). El DNA està format per dos tires de nucleòtids relacionades entre elles: és una llarga doble cadena que, quan és necessari es fotocopia a RNA (transcriure's, recorden?). El RNA, però, és de cadena simple: només té una tira de nucleòtids. La investigació d'aquests flamants Premi Nobel va permetre descobrir que quan s'afegeix a les cèl·lules un RNA complementari a un RNA concret, el gen se silencia. Uf. Anem per parts.

El DNA és de doble cadena perquè els nucleótidos són complementaris entre si. S'uneixen dos a dos, mantenint l'estabilitat de la famosa doble hélice. El RNA que s'obté del DNA es denomina mRNA (m de missatger) i és d'una sola cadena de nucleòtids, per a permetre la seva traducció a proteïnes. Doncs bé, si es dissenya un iRNA (i d'interferència) els nucleòtids del qual siguin complementaris a un mRNA en concret, es formarà una doble cadena mRNA:iRNA. Al ser una doble cadena ja no es tradueix a proteïna. No tan sols això, el mRNA es degrada. Hem silenciat específicament l'expressió d'aquesta proteïna: la cèl·lula en qüestió deixa de contenir aquesta proteïna en concret i no les altres. És un mecanisme altament específic.

Des del 1998 fins a la data s'ha anat descrivint el mecanisme pel qual es produeix aquest procés i s'ha vist que aquest no només s'activa quan les cèl·lules són manipulades pels investigadors sinó que és utilitzat per la cèl·lula per a defensar-se de virus, per a lluitar contra els elements mòbils del genoma (interesantísimo tema sobre el qual hauríem de tornar) i, fins i tot, per a controlar la pròpia expressió de proteïnes. És a dir, la cèl·lula produeix mRNA per a generar una proteïna però també iRNA per a matar al missatger. La importància de la interferència del RNA no es limita a tots aquests processos; amb els anys s'ha anat convertint en una eina fantàstica per a la investigació genètica i biomédica. Insertando gens que codifiquen per a un iRNA determinat, podem eliminar la proteïna de tot un organisme. Però no fa falta ser tan bastos. Comencem a controlar quan es fotocopien uns determinats gens, aixó ens permet tenir l'iRNA només quan o on ens convingui (en resposta a una hormona, en un teixit específic, en un moment determinat del desenvolupament embrionari, una combinació de les anteriors, les possibilitats se'ns mostren infinites).

El poder silenciar una proteïna en concret de manera tan específica i controlant l'on, com i quan permet als investigadors estudiar el paper d'aquesta proteïna de manera més precisa de com es venia fent fins a la data: bàsicament eliminant el gen (el tros de DNA) que produiria el mRNA, i, per extensió la pròpia proteïna, en tot l'organisme, amb la qual cosa es podia estar afectant múltiples processos col·laterals sobre els quals l'investigador perdia absolutament el control.

A més, es comença a parlar de tractament amb siRNA (s de small, petit) com teràpia génica. Si una proteïna produeix efectes no desitjats en determinades cèl·lules (situació que es dóna en el càncer, per exemple), podríem apagar-la mitjançant l'iRNA. Atenció! Que quedi clar que això no vol dir que el puguem guarir. Tant de bo. De moment són només línies d'investigació. I aquí arriba l'article d'actualitat comentat avui, que m'he allargat massa.

El 9 d'octubre, es va publicar en PNAS, un article en el qual proposen un mecanisme per a millorar l'estabilitat de l'iRNA. L'RNA és una molècula molt menys estable que el DNA. A més, hi ha dificultats en com fer que l'iRNA entri en les cèl·lules sense emprar virus. En aquest treball, afegeixen dues cues de 8 nucleòtids A en un extrem de l'iRNA i 8 nucleòtids T en l'altre. Al ser les As i Ts complementàries (s'atrauen, es mantenen unides entre elles, les As d'una cadena amb les Ts d'una altra, les As de les quals s'ajunten amb les Ts d'una altra...), es formen llargues cadena d'iRNAs enganxats per les cues A\/T. Aquesta modificació millora l'entrada del mRNA per mecanismes alternatius als virus, i manté més estable als complexos mRNA:iRNA, produint una major inhibición de la proteïna. És a dir, un millor efecte del possible fàrmac. Pot no semblar molt, però tot suma.

Cap comentari: